В июне 2022 года исполнилось 20 лет с начала работы Отдела молекулярно-генетических технологий НИЦ (ныне Отдел молекулярно-генетических и нанобиологических технологий НИЦ). Приказ №118 о его создании был подписан ректором СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова академиком Н.А. Яицким 5 июня 2001 года. В июне 2002 года были открыты и начали свою работу: лаборатория высокотехнологических методов молекулярного анализа ДНК и лаборатория анализа структуры полиморфных генов человека. Тогда же состоялось фактическое открытие Отдела и оформление первых сотрудников. Выполненные в Отделе работы положили начало развитию молекулярно-генетических исследований в Университете и создали базу для развития трансляционной медицины и внедрения современных технологий в клиническую практику.
Запуск работы Отдела
В начале 2000-х годов руководству Университета стало очевидным, что развитие фундаментальной науки невозможно без внедрения в исследования современных молекулярно-генетических методов. Отдел создавался при большой поддержке проректора по науке профессора Э.Э. Звартау. Первым руководителем отдела и его идейным организатором стал выдающийся генетик, стоявший у истоков формирования молекулярной медицины в России, профессор Е.И. Шварц.
Быстрое развитие Отдела было обусловлено созданной материально-технической базой и опытом многолетних научных исследований. Е.И. Шварц пришел в стены Университета со своим коллективом лаборатории молекулярной генетики человека ПИЯФ РАН, к тому моменту уже имевшем множество пионерских достижений в области молекулярной генетики человека. Первым в России коллектив применил метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) для диагностики наследственных заболеваний, разработал метод проведения ПЦР с сухого пятна крови, описал спектр мутаций в генах при ряде наследственных заболеваний человека; одним из первых в стране приступил к изучению наследственных основ мультифакторных заболеваний, в основе развития которых лежит сложное взаимодействие наследственных и средовых факторов. На момент открытия Отдела были начаты работы по изучению основ наследственной предрасположенности к сахарному диабету первого типа, сердечно-сосудистым и тромботическим заболеваниям, бронхолегочной патологии, болезни Паркинсона. Исследования проводились в сотрудничестве с выдающимися учеными в области молекулярной генетики и кардиологии: академиком РАМН В.А. Алмазовым, членом-корреспондентом РАМН В.С. Гайцхоки, ныне академиком РАН Е.В. Шляхто.
Фактический запуск работы Отдела требовал решения ряда проблем. На момент подписания приказа о его создании не было не только помещений, но даже стен. На месте будущего Отдела (первый и второй этаж западного крыла корпуса 28) прежде содержали собак. При большой поддержке руководства Университета, ректора, академика Н.А. Яицкого и проректора по науке профессора Э.Э. Звартау, а также директора НИЦ В.В. Томсона полное преображение пространства произошло за год. Материально-техническая база была сформирована из новых поступлений и переданного от ПИЯФ РАН по договору о сотрудничестве оборудования.
Развитие пионерских исследований
Основными возложенными на Отдел задачами стали обеспечение современными молекулярно-генетическими технологиями научных исследований подразделений Университета, оказание консультативной помощи сотрудникам Университета по молекулярно-генетическим проблемам медицины, а также подготовка научно-педагогических кадров (аспирантура, докторантура) в области молекулярно-генетических исследований.
Благодаря тому, что Отдел создавался на уже существующих научных разработках, в первые годы его работы был получен ряд уникальных результатов: описаны генетические факторы развития инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста; подтверждена роль конкретных генетических вариантов в развитии наследственной тромбофилии, хронической обструктивной болезни легких, описаны наследственные формы болезни Паркинсона, начаты пионерские работы по фармакогенетике, в частности, выявлены генетические факторы индивидуальной чувствительности к варфарину. Полученные результаты легли в основу ряда диссертационных исследований, а разработанная панель генетических тестов на определение наследственной тромбофилии и индивидуальной чувствительности к варфарину внедрена в Университете в клиническую практику.
В последующие годы (январь 2004 – сентябрь 2017) Отделом руководил выпускник ПСПбГМУ, академик РАН М.В. Дубина. Защитив в 2004 году докторскую диссертацию «Новый патогенетический подход к ранней диагностике и хирургическому лечению колоректального рака», впоследствии он развивал эту тематику в стенах Отдела.
В эти годы в Отделе был выявлен ряд патогенетически значимых молекулярно-генетических изменений для таргетного лечения следующих заболеваний: рак желудка, толстой кишки, простаты, опухоли головного мозга, хронический миелоидный лейкоз, гипертоническая болезнь, бронхиальная астма. Под руководством М.В. Дубины расширилась тематика проектов, пополнилась и обновилась приборная база. Сотрудники Отдела приняли участие в проведении всероссийской и международной стандартизации молекулярных исследований для диагностики и мониторинга хронического миелоидного лейкоза (количественное определение мРНК гена BCR-ABL). За исследования молекулярных предикторов развития рака прямой кишки М.В. Дубина был удостоен Первой премии и золотой медали Алфёровского фонда (2003 год). В 2016 году М.В. Дубина награжден медалью ЮНЕСКО за совокупность научных работ в области нанотехнологий, которые могут быть использованы для совершенствования способов диагностики и лечения заболеваний человека. Тогда же он стал лауреатом научной премии имени И.П. Павлова в области физиологии и медицины за развитие молекулярно-биологических подходов в персонализированной медицине.
В эти годы в Отделе продолжалось изучение основ бронхолегочной, сердечно-сосудистой патологии, болезни Паркинсона и расстройств шизофренического спектра. Новое развитие получило направление фармакогенетических исследований. Были выявлены генетические предикторы развития терапевтической резистентности у пациентов с бронхиальной астмой и идиопатическим фиброзирующим альвеолитом. В эти же годы получены приоритетные данные по наследственным основам развития болезни Паркинсона в группе, возглавляемой С.Н. Пчелиной, и разработан алгоритм молекулярно-генетического обследования для выявления наследственных форм заболевания.
Молекулярная генетика в ПСПбГМУ сегодня
С.Н. Пчелина, д.б.н., является руководителем Отдела с октября 2017 года. Ученица Евгения Иосифовича Шварца, она работает в Отделе с момента его открытия и в настоящее время является известным специалистом в области молекулярной генетики человека, лауреатом ряда стипендий и премий губернатора Ленинградской области, мэрии Санкт-Петербурга, а также Почетной грамоты Министерства науки и высшего образования.
В Отдел входят две лаборатории: медицинской генетики (зав. к.б.н. В.В. Мирошникова) и молекулярной биологии (зав. к.б.н. А.Е. Тараскина; с 2024 года к.б.н. Т.С. Усенко). За годы существования Отдела на его базе выполнено более 20 диссертационных исследований, среди них 5 докторских диссертаций. Многие фундаментальные темы, начатые учениками Е.И. Шварца, получили свое развитие. Выполнены исследования по выявлению молекулярных основ развития нейросенсорной тугоухости (совместно с профессором С.Г. Журавским), выявлены генетические основы предрасположенности к развитию алкогольной зависимости (совместно с профессорами Э.Э. Звартау и М.Е. Крупицким). Проведено молекулярно-генетическое обследование семей с наследственными формами болезни Паркинсона, а также нейросенсорной тугоухости, что позволило специалистам осуществлять медико-генетическое консультирование в семьях.
Научный коллектив Отдела участвует в выполнении ряда госзаданий МЗ РФ, проводя исследования по поиску биомаркеров развития распространенных заболеваний человека. В последние годы получен ряд приоритетных данных по молекулярным механизмам развития наследственных форм болезни Паркинсона совместно с кафедрой неврологии (академик А.А. Скоромец, доцент А.А. Тимофеева). Другим важным направлением является исследование тканеспецифичной экспрессии генов при определенных патологических состояниях. Проводится оценка изменения работы ряда генов липидного метаболизма в висцеральной, эпикардиальной и подкожной жировой ткани, получаемой хирургами при проведении плановых операций совместно с Центром хирургического лечения ожирения и метаболических нарушений и кафедрой факультетской терапии (академик Е.В. Шляхто, профессор Е.И. Баранова). Осуществляется поиск биомаркеров дисфункции жировой ткани и метаболических нарушений, а также последующего развития атеросклероза при ожирении, проводятся исследования роли секретируемых жировой тканью адипоцитокинов и экстраклеточных везикул в патогенезе сердечно-сосудистой патологии на фоне ожирения. С использованием метода массового параллельного секвенирования определен спектр мутаций у пациентов с семейной гиперхолестеринемией, проводится молекулярно-генетический анализ в семьях. Проводится оценка экспрессии таргетных генов в тканях легкого при развитии хронической бронхолегочной патологии, а также осуществляется анализ экспрессии микроРНК для изучения эпигенетической регуляции работы генов, вовлеченных в патогенез хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), бронхиальной астмы и их сочетания совместно с кафедрой госпитальной терапии (профессор В.И. Трофимов, профессор Ж.А. Миронова). В результате проведенных исследований уточнены механизмы стероидочувствительности у пациентов с сочетанием ХОБЛ и бронхиальной астмы, выявлены перспективные молекулярные мишени для фенотипспецифической терапии сочетания ХОБЛ и бронхиальной астмы.
Отдел участвует в изучении поведенческих и когнитивных дисфункций, обусловленных нарушением обмена дофамина и серотонина (совместно с отделом психофармакологии Института фармакологии им. А.В. Вальдмана, зав. отделом к.б.н. И.В. Белозерцева, к.м.н. И.М. Суханов). Проводимые исследования на генетически модифицированных животных (крысах) позволят определить потенциальные терапевтические мишени для разработки новых фармакологических подходов к нормализации обмена нейромедиаторов в центральной нервной системе у лиц с поведенческими и когнитивными нарушениями. Проводятся исследования особенностей дофаминергической нейротрансмиссии в лимфоцитах периферической крови и возможности прогнозирования ответа на терапию антипсихотическими препаратами у пациентов с психиатрическими заболеваниями.
Новые направления
Получили развитие новые направления в работе отдела, в частности, работы с культурами клеток: ведутся исследования возможностей прогнозирования эффективности терапии определенными лекарственными препаратами по их воздействию на клетки периферической крови при их культивировании in vitro. Наиболее интересные результаты были получены при тестировании фармакологических шаперонов лизосомного фермента глюкоцереброзидазы (в частности, амброксола) на первичной культуре макрофагов пациентов с болезнью Гоше и болезнью Паркинсона. Данный препарат проходит клинические испытания в качестве нейропротектора при лечении болезни Паркинсона, связанной с мутациями в гене GBA. Было показано, что клетки крови могут быть использованы при скрининге эффективности препарата. Этот подход может лечь в основу персонифицированной терапии.
В настоящее время, отвечая стремительному развитию геномных технологий, исследования в Отделе переведены на современный уровень. Получены приоритетные данные по анализу методом РНК-секвенирования биоматериала от пациентов с наследственными формами болезни Паркинсона, ассоциированными с мутацией в гене GBA, которые позволили подойти к выявлению триггера развития данного заболевания у носителей мутаций. В совместном исследовании, проводимом с кафедрой анестезиологии и реаниматологии (рук. академик Ю.С. Полушин), при сопоставлении транскрипционной активности генов пациентов, выживших и умерших от коронавирусной инфекции, получены актуальные данные об активации пути эндогенного синтеза и обмена холестерина при летальном исходе от COVID-19. Проводится генетическая диагностика наследственных дислипидемий (семейная гиперхолестеринемия и др) методом таргетного секвенирования и других наследственных патологий методом экзомного секвенирования.
Коллектив Отдела, 2022 год
